La investigación busca dianas terapéuticas con las que tratar de aliviar los síntomas de una enfermedad infantil

SAN SEBASTIÁN, 25 (EUROPA PRESS)

CIC biomaGUNE ha participado en la identificación de nuevos mecanismos asociados con la neurodegeneración en la enfermedad rara de Batten que acaban de ser publicados por Nature Communications. Se trata de una investigación liderada por la Universidad de Salamanca, en la que estudian los mecanismos moleculares e identifican posibles dianas terapéuticas con las que tratar de aliviar los síntomas de una enfermedad infantil llamada lipofuscinosis neuronal ceroidea.

Más de mil afectados en Europa padecen esta enfermedad que causa trastornos genéticos debilitantes, sobre todo en niños que sufren demencia progresiva y deterioro motor, según han detallado desde CIC biomaGUNE.

"Esta enfermedad rara hereditaria consiste en la acumulación de un material anormal llamado lipofuscina en el cerebro. Se piensa que es causada por problemas con la capacidad del cerebro para eliminar y reciclar proteínas", explica el profesor Ikerbasque de CIC biomaGUNE Pedro Ramos Cabrer.

El centro vasco ha ayudado a probar las hipótesis de trabajo planteadas en estudios con células in vitro por investigadores de la Universidad de Salamanca, "en modelos in vivo mediante técnicas de imagen".

El CIC biomaGUNE es uno de los centros de imagen molecular más avanzados de Europa (es nodo principal de la Infraestructura Científico Técnica Singular, ICTS, RedIB), y ha aportado sus instalaciones y la experiencia y capacidades que tienen sus investigadores en el diseño y realización de estudios in vivo en modelos animales de enfermedades del sistema nervioso central.

En ese sentido, el investigador de CIC biomaGUNE Jordi Llop diseñó y llevó a cabo estudios de imagen PET en un modelo animal de la enfermedad de Batten, y el profesor Ikerbasque Pedro Ramos diseñó y llevó a cabo estudios de Resonancia Magnética (imagen y espectroscopia) en esos mismos animales, demostrando la hipótesis de trabajo en modelos in vivo.

MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES

Este trabajo ha permitido identificar cómo en las neuronas de un modelo genético de ratón para esta enfermedad se produce "la acumulación de mitocondrias disfuncionales y se observa un incremento aberrante de la proteína glucolítica PFKFB3". Se trata de un factor que tiene consecuencias para el normal metabolismo de esas células, y causa graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal.

Los investigadores han observado, además, que la inhibición farmacológica de la actividad de esta proteína en este modelo de ratón es capaz de rescatar una buena parte de los marcadores típicos de la enfermedad, lo que abre vías para iniciar una nueva línea de investigación.

Una característica de esta enfermedad es "la pérdida de autofagia, un proceso que tiene lugar dentro de las células para eliminar macromoléculas y orgánulos dañados". Partiendo de esta premisa, los científicos estudiaron la posible influencia del daño autofágico en la maquinaria celular encargada del metabolismo energético del cerebro en la enfermedad de Batten.

Así, han podido resolver que las mitocondrias (responsables de la obtención de la mayor parte de la energía necesaria para las funciones fisiológicas) se acumulan abundantemente en las neuronas de los ratones modelo, presentan un tamaño desproporcionado y son disfuncionales, lo que las desprovee de su principal fuente de energía. Este hecho ya de por sí mismo podría explicar "la degeneración neuronal en esta enfermedad", apuntan.

Además, los investigadores observaron que como consecuencia de la disfunción mitocondrial las neuronas reactivan una vía alternativa de obtención de energía: la glucolisis.

De este modo, el estudio muestra cómo gracias a la glucolisis las células pueden normalmente obtener casi toda la energía que necesitan e identifica el mecanismo molecular que conecta la disfunción mitocondrial con el incremento de la glucolisis.

Al respecto, el catedrático resalta que "el incremento de la glucolisis producido reprograma el resto del metabolismo intracelular desde otras vías metabólicas esenciales", lo que tiene consecuencias para el normal metabolismo de estas células y "causa graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal".

El trabajo centró su fase posterior en el abordaje farmacológico, y el resultado del tratamiento aplicado mostró que la mayoría de los biomarcadores de la enfermedad se revirtieron en el modelo de ratón. En la actualidad, la estrategia está pendiente de implementarse en un ensayo clínico, para lo que debe, previamente, contrastar su eficacia en al menos dos modelos más de la enfermedad.